攻克mRNA關鍵核心技術的銅墻壁壘

近年來，隨著核酸合成、修飾和遞送技術的發展，mRNA再次成為基礎研究及臨床應用領域的熱點：2017年，基于腫瘤新生抗原的mRNA腫瘤疫苗在臨床上展現出極好的療效，獲得廣泛關注。

2020年，由于在臨床上表現出優異的有效性，mRNA COVID-19疫苗在眾多候選藥物中脫穎而出，使行業再一次感受到了這一新技術路徑的強大潛力。

mRNA藥物正迎來新一輪研發熱潮與產業發展。我們采訪到斯微（上海）生物科技股份有限公司（以下簡稱“斯微生物”）創始人、董事長兼CEO李航文博士，聽他分享斯微生物在mRNA領域的專利布局，以及關于mRNA賽道的獨到見解。

斯微生物創始人、董事長兼CEO李航文博士

小Z百科：什么是mRNA疫苗？

關于mRNA疫苗，有一個形象的比喻：如果把mRNA疫苗比作活字印刷，那么平臺技術就是活字印刷的板，每一個mRNA就是字模。當需要的油墨都具備時，未來想要什么抗原或想治療什么疾病，就可以拿不同的mRNA活字進行快速制版、快速印刷。

打通研發、生產全鏈條一體化

在中國，mRNA疫苗的研究起步較晚，2016年以前，mRNA技術少有問津，專門研究mRNA的國內企業更是長期處于空白狀態。經過多年的發展，基于mRNA技術開發的相關疫苗和新型療法如今已成為生物醫藥發展的重要前沿領域之一，受到廣泛關注，相關研發及產品上市的速度大幅提升，一批實力強勁的企業嶄露頭角。斯微生物正是這一賽道中尤為矚目的一家。

為了填補國內mRNA領域的空白，同時將創新的醫療技術帶回國內，幫助國內建立起mRNA平臺，為中國老百姓帶去更多創新醫藥，2016年5月，斯微生物在張江成立，成為國內第一家開展mRNA藥物研發生產的平臺型企業，開啟了一系列“拓荒式”探索。

李航文博士合作發表的相關論文（來源：Nature）

政策支持、技術創新、市場擴容多管齊下，為mRNA藥物研發創造了機遇，發揮了良好的促進作用。mRNA藥物的研發和生產涉及到多項關鍵核心技術，特別是mRNA單鏈結構不穩定，進入體內后很快會被降解，如何遞送已成為世紀難題，因此，遞送平臺的專利壁壘就成為立在諸多mRNA藥物研發企業面前的一堵墻。

“堅持科技創新，是攻克mRNA關鍵核心技術銅墻壁壘的利器?！痹诶詈轿牟┦康膸ьI下，斯微生物以“黑馬”之勢，成功搭建了mRNA藥物從研發到產業化的全鏈條技術平臺，從關鍵物料上真正實現了國產替代。

一方面，斯微生物打造了強大的全球知識產權和專利組合。其中，以LPP（lipopolyplex）納米遞送技術為代表的技術專利，是國內唯一獲得國際授權的mRNA遞送系統專利，也是國際上第一個經驗證非LNP的mRNA遞送系統，目前已在美國、歐洲、日本及中國香港等地獲得正式授權，并在歐洲多個國家注冊生效。

“LPP平臺優異的樹突狀細胞靶向性可以更好地通過抗原遞呈激活T細胞的免疫反應，并隨聚合物的降解逐步釋放mRNA分子，達到更優異的藥物表達效果，從而實現更理想的免疫治療效果。除此之外，殼核結構的LPP也具有更好的生產工藝耐受性和凍干工藝耐受性?！崩詈轿牟┦拷榻B。

斯微生物自主知識產權LPP遞送平臺

另一方面，斯微生物還在多個區域建立了總面積近50000平方米的mRNA疫苗生產基地，具備完整的mRNA疫苗生產線，可滿足年產20億劑原液及4億支灌裝的產能，并且建立了完善的生產質量管理體系。其中，位于張江的產業基地，也是斯微生物的中試車間，年產能達2億劑。

斯微生物天慈mRNA疫苗生產基地

mRNA在醫學領域的應用廣泛，在李航文博士看來，mRNA是一種極具潛力的新型治療產品，未來，mRNA藥物有望成為與小分子藥物和抗體藥物比肩的一大藥物類型。

隨著技術的發展，mRNA藥物在腫瘤治療、CAR-T結合、蛋白替代療法、細胞療法、基因治療等諸多領域的重要作用日漸顯現。眼下，斯微生物依托LPP納米遞送專利技術，在腫瘤治療、抗體藥物、動物保健、蛋白替代療法以及醫學美容等領域也進行了全面布局。

李航文博士以利用mRNA技術研發的個性化腫瘤疫苗舉例：“所謂個性化腫瘤疫苗，是指對患者的腫瘤組織進行基因測序，根據測序結果為患者量身定制一套腫瘤新生抗原。一旦個性化腫瘤疫苗取得突破，將把腫瘤的免疫治療帶到高峰。因此，個性化腫瘤疫苗是癌癥治療領域‘皇冠上的明珠’?！?/span>

斯微生物疫苗生產線

他還提到了mRNA藥物在細胞因子免疫治療中的應用，通過瘤內注射表達特定抗原或者細胞因子的mRNA，可對腫瘤微環境進行干預，激活腫瘤組織內的免疫反應，起到殺傷腫瘤的效果。

與此同時，“出?！?/span>也成為斯微生物布局藍圖中的重要關鍵詞。斯微生物在海外多國開展了臨床研究，致力于在產品、技術平臺等方面實現合作雙贏，并利用擁有自主知識產權的mRNA-LPP平臺技術筑起可靠的專利壁壘，避免專利糾紛。

值得一提的是，為了優化疫苗輸送以及儲存條件，斯微生物還在世界上首次成功開發了新冠mRNA疫苗的凍干劑型。該凍干新冠mRNA疫苗較國際上已批準的同類產品具有儲存和運輸上的極大優勢和便利性，確保了其產品可以出?；菁案嘤行枰幕颊?。

據李航文博士透露，現階段，斯微生物自主研發的新冠mRNA疫苗已在老撾獲批EUA，并于近期完成了臨床III期入組。為深入推動兩國經濟交流和mRNA技術的研發，斯微生物還在老撾投資搭建了第一個海外疫苗生產基地，計劃年產能可達2000萬劑次疫苗。

除此之外，斯微生物的編碼新生抗原mRNA個性化腫瘤疫苗也在2022年1月獲得了澳洲的I期臨床批件，目前已完成50ug劑量組爬坡入組工作，是世界范圍內首個獲得臨床批件的國產自主研發mRNA個性化腫瘤疫苗。在國內，該疫苗已在多家醫院同步開展了IIT研究。

“我們希望mRNA技術能在制藥行業發揮重要作用，造福全世界民眾。我們也相信，這一技術未來將擁有廣闊的市場空間，它所產生的社會價值和商業價值是無可比擬的?！崩詈轿牟┦裤裤街?，斯微生物將研發出更多創新的mRNA疫苗及藥物，為傳染病及腫瘤患者的生命健康創造新的奇跡。

勇敢者之路，邀逐夢者攜手同行

發展至今，斯微生物已完成Pre-D輪融資。早在2020年上半年，斯微生物就收獲了由港股上市公司君實生物領投的共計3000萬元A+輪融資。君實生物同樣扎根于張江這片創新的土壤。此番合作加持，有助于雙方的優勢互補，進而合作開展更多創新藥物和創新聯合療法的開發。

同樣與斯微生物“英雄相惜”的，還有百度旗下聚焦于人工智能前瞻基礎研究、探索技術前沿方向的科研團隊。隨著AI＋制藥的深度融合，mRNA技術在AI賦能下將迎來更為蓬勃的發展。

就在去年，百度研究院與斯微生物就新冠mRNA疫苗的開發展開了AI序列優化算法的合作，開發了專門用于設計優化mRNA序列的高效算法。

“百度具備的算法能力、海量大數據以及強大的計算平臺，能夠更好地幫助我們將AI技術應用于生物制藥領域，這既有利于打造交叉學科的藥物研發平臺，也有利于源頭創新?！崩詈轿牟┦窟M一步介紹說。

“通過與百度研究院共同開發的LinearDesign，針對mRNA序列的編碼區和非編碼區進行優化，大大提高了mRNA的穩定性和表達水平。未來，通過加深和百度研究院的合作，有望將mRNA的優勢更加充分地體現出來，包括提高效率和安全性，降低生產成本，設計出更穩定、更有效的mRNA疫苗序列?！?/span>

在張江藥谷駐扎七年，不僅僅是給斯微生物與張江的其他企業、機構取得合作帶來“近水樓臺”的便利，李航文博士還指出，張江對于人才“近悅遠來”的吸引力，同樣對于企業發展意義深遠。

“作為上?？苿撝行牡暮诵某休d區，張江藥谷是上海生物醫藥產業發展最具代表性的區域之一，生物醫藥研發創新集群高度集中。同時，這里也吸引了一大批高端人才，而人才是科技發展的基石，也是創新活力的源頭，張江為我們提供了良好的發展環境和人才資源?！?/span>

近年來，政府頒布了一系列利好政策，進一步推動醫藥產業的創新進程蓬勃發展。如今的斯微生物，早已與腳下的這片熱土有了更多千絲萬縷的聯系，生態環境的賦能，資本市場的活躍，讓勇闖創新之路的斯微生物也尋覓到了更多同行者。它們扎根張江，把無數不可能變為可能；它們也仗劍走天涯，從“孤勇者”成為開創和傳承科技創新基因的“追光人”。