為彰顯張江生物醫藥產業的創新、活力，“張江藥谷”微信公眾號推出全新欄目——【藥谷新銳】，特邀張江藥谷的新銳企業展開深度對話，解碼創新。本期，我們將對話斯微生物創始人、董事長&CEO李航文博士，聽他講述在mRNA領域的“拓荒”式探索之路。

如果要列舉近三年最受關注的技術，mRNA（信使核糖核酸）必榜上有名。

藥谷君科普：mRNA是由DNA的一條鏈作為模板轉錄而來、攜帶遺傳信息并能夠指導蛋白質合成的一類單鏈核糖核酸，在生命的遺傳信息傳遞和生理活動調節中發揮著關鍵作用。

早在20世紀70年代，匈牙利科學家卡塔林·卡里科就率先開展了早期的mRNA研究。此后幾十年，科學家們開始嘗試將mRNA技術用于疾病治療?！吧鲜兰o90年代，mRNA藥效被初步證實?！?/span>斯微（上海）生物科技股份有限公司（以下簡稱“斯微生物”）創始人、董事長&CEO李航文博士介紹。

斯微生物創始人、董事長兼首席執行官 李航文博士

挑戰：資源稀缺，專利封鎖

mRNA有著“體內藥廠”之譽。在百萬年的進化過程中，人類機體逐步建立了有效抗病毒的機制。當微生物進入機體，免疫細胞能夠精準識別不同形狀、大小和組分的細菌和病毒。

mRNA治療，即參照生理性mRNA的主要生物學功能，將合成的mRNA分子通過脂質納米顆粒等技術遞送到細胞中，促使細胞生成通常由病原體或癌細胞產生的特定蛋白質，刺激機體產生獲得性免疫反應，從而識別和摧毀相應的病原體或癌細胞。

但與DNA等寡核苷酸藥物相比，mRNA的單鏈結構使其極不穩定。同時，環境中無處不在的RNase酶也給mRNA研發、生產、制劑、儲存等各個環節帶來了極大的挑戰。此外，自身攜帶負電荷，穿過表面同為負電荷的細胞膜遞送亦是難題，所以需要特殊的修飾或包裹遞送系統才能實現mRNA的胞內表達。

這也導致了在mRNA被發現的前幾十年，科研人員并未成功將其研發為新藥物的原因之一。隨著生物技術的發展，mRNA序列修飾逐步克服了mRNA的穩定性問題。但另一個至關重要的問題是，如何使修飾后的mRNA進入到機體特定的細胞和組織之中。“可以說，mRNA藥物最終在臨床發揮藥效的程度，取決于這個遞送系統是否高效?！?/span>李航文表示。

目前，國際上最常用的mRNA疫苗遞送手段是脂質納米粒（Lipidnanoparticle，LNP）。三大mRNA疫苗巨頭企業，Moderna、CureVac和BioNTech均采用了LNP遞送技術。

“但LNP存在很多專利封鎖，這也造成了mRNA遞送系統的IP資源一直稀缺?！崩詈轿奶寡?。

迎難：打破壟斷，打造中國IP

2016年，李航文放棄了包括輝瑞在內的好幾個offer，回國來到張江創立了斯微生物。彼時，mRNA技術在國內仍處于早期發展階段?！翱傄腥寺氏冗M入這個行業，進行‘拓荒’式的探索，謀求創新發展?！彼刮⑸镆惨虼顺蔀?/span>國內第一家專門研究mRNA的企業。

“在遞送系統上，目前公司已擁有獨家自主知識產權的LPP遞送平臺?！崩詈轿慕榻B，LPP是“核與殼”結構的納米遞送平臺，一種以聚合物包載mRNA為內核、磷脂包裹為外殼的雙層結構，它能夠在遞送時更好地包裹和保護mRNA，并隨著聚合物的降解逐步釋放mRNA分子，從而更精準地傳遞mRNA藥物。

?高安全性、高精準性也讓LPP成為國內唯一獲得國際授權的mRNA遞送系統專利，這也是國際上第一個經驗證非LNP的mRNA遞送系統，并在歐洲多個國家注冊生效。

斯微生物自主知識產權LPP遞送平臺

在李航文看來，mRNA技術實際上就像“活字印刷術”，它可以快速編碼?！叭绻裮RNA藥物比作活字印刷術，平臺技術就是活字印刷術的模板?，F在，整個模板我們已經做好了，包括遞送系統。研究人員可以根據這個模板，遞送你的mRNA目標藥物，中間的藥物種類可以根據需求去改變?！?/span>

這也意味著，將mRNA編碼的不同蛋白，例如可用于腫瘤治療、罕見病治療、基因編輯、蛋白補充療法、傳染病預防等領域的藥物，都能實現精準、安全的遞送。

進化：邁向Biopharma，打通研發到生產全鏈條一體化

新冠疫情發生以來，對新疫苗技術的需求推動了全球核酸疫苗技術的成熟和產業化。

2020年初，基于在mRNA領域多年的沉淀，斯微生物緊急啟動了新冠mRNA疫苗研發項目并完成了所有候選疫苗的藥效學研究。2021年1月，斯微生物的mRNA新冠疫苗獲得臨床試驗批件，成為國內第二款進入臨床階段的國產mRNA新冠疫苗。

現階段，斯微生物自主研發的新型冠狀病毒mRNA疫苗已在老撾獲批緊急使用授權（EUA），并在老撾完成臨床III期入組。

為深入推動兩國經濟交流和mRNA技術的研發，斯微生物同時在老撾投資搭建了5000多平方米的疫苗生產工廠，計劃年產能可達2000萬劑次疫苗，這是斯微生物第一個海外疫苗生產基地。

今年2月，斯微生物在位于張江科學城南部天慈中商生物醫藥生產基地內建立mRNA疫苗生產線項目，總面積約22000平方米。該項目功能以mRNA疫苗研發生產為主，具備完整的mRNA疫苗生產線，打通了企業從研發到生產全鏈條一體化?？梢哉f，從Biotech（以研發為主）邁向Biopharma（集研發、生產、商業化為一體的公司），斯微生物每一步都走得堅定有力。

斯微生物天慈mRNA疫苗生產基地

梳理mRNA產業鏈，主要分為3個環節，分別是上游原材料、中游研發和生產制造環節以及下游的流通運輸：從產業鏈價值來看，斯微生物作為mRNA領域的極具創新能力的生物技術企業，處于產業鏈中最核心的環節。

在研發環節

基于自主知識產權，斯微生物開展了多個治療領域的應用（腫瘤免疫學，傳染性疾病等）和20余條產品管線的開發，涉及的核心技術專利（例如序列設計、LPP遞送系統合成）行業壁壘最高，在價值鏈中的占比較大；

在生產制造環節

斯微生物建立了近50000㎡的mRNA疫苗生產基地，打通mRNA疫苗規?；a工藝，突破mRNA新冠疫苗的產業化瓶頸，可實現20億劑原液產能及4億支灌裝產能。此外，斯微生物關鍵物料實現了近100%的國產替代。

斯微生物疫苗生產線

以上布局，都讓斯微生物在mRNA賽道上一路搶跑。

布局：全面前進，拓寬mRNA藥物邊界

新冠疫情加速了mRNA在醫學領域的應用，但新冠mRNA疫苗只是整個mRNA藥物的起始。未來，mRNA藥物很可能成為與小分子藥物和抗體藥物比肩的一大類藥物。

在新冠疫苗之前，mRNA技術就一度被用于探索腫瘤治療的新型療法，即以mRNA技術發展的個性化腫瘤疫苗。所謂個性化腫瘤疫苗，是指用患者腫瘤組織進行基因測序，根據測序結果為患者量身定制一套腫瘤新生抗原。“一旦個性化腫瘤疫苗取得突破，將把腫瘤的免疫治療帶到高峰?！崩詈轿恼f。

此外，mRNA技術也將在其他領域起主導作用，例如與CAR-T結合、蛋白替代療法、細胞療法、基因治療等。

“依托LPP納米遞送專利技術，我們也在腫瘤治療、抗體藥物、動物保健、蛋白替代療法以及醫學美容等領域進行了全面布局?！崩詈轿慕榻B。

今年3月16日，斯微生物宣布，其遞交的編碼細胞因子IL-12的非復制mRNA瘤內注射劑SW0715的新藥臨床試驗申請獲得CDE受理。這也是斯微生物在mRNA腫瘤治療領域，繼2022年在澳大利亞開展mRNA個性化腫瘤疫苗臨床試驗后獲得的中國首個IND申請受理。

據李航文介紹，SW0715注射劑擬用于末線、無有效治療手段的淺表晚期實體瘤（例如黑色素瘤、頭頸癌、乳腺癌），或深層晚期實體瘤（例如非小細胞肺癌、胃癌、結直腸癌等）的治療。

探索：擁抱AI，推出更多Best-in-Class

當下，AI已在各個領域掀起浪潮。在生物醫藥領域，AI在研發提速、增效降本等方面的潛力迅速展現，AI智藥已成為生物醫藥產業的主流趨勢。

“斯微生物也積極擁抱AI，加速新藥研發的進程?！崩詈轿谋硎?，去年4月，斯微生物攜手百度研究院擴大線性mRNA算法優化研究，加快疫苗研發速度。除了新冠mRNA疫苗之外，該算法還適用于包括傳染病、腫瘤和罕見病在內的各種mRNA疫苗或藥物序列的優化設計。今年5月2日，斯微生物將該項研究成果發表在國際頂級綜合性期刊《Nature》正刊上，極大地促進了AI和生命醫藥領域相互賦能、融合。

相關論文（來源：Nature）

“與百度AI算法的聯合，將為公司在研管線和RNA平臺帶來更大的提升，助力我們推出更多Best-in-Class的產品，為傳染病及腫瘤患者創造更多治愈奇跡?！崩詈轿恼f。