誰也沒想到，在2020年那場新冠疫苗競賽中，最先殺出重圍的會是mRNA新冠疫苗。
僅僅一年之前，mRNA還不是有公眾吸引力的科學術語，也沒有任何一個國家批準過mRNA疫苗。
2020年，因為疫情的突如其來與mRNA技術的快速響應（在所有的新冠疫苗中，mRNA為進展最快的路線），這項技術開始從“邊緣技術”蛻變為“核心技術”，成為市場和資本的熱點。
*按照以往做疫苗的方式，從開始處理患者樣本發現突變到疫苗制成給藥，符合 GMP 要求的按需生產的總體時間約為 3 至 4 個月，而mRNA只需約 63 天，在時間和成本上具有優勢。
這樣的變化，當時在大多數人看來，頗有些不可思議，但對李航文博士而言，雖迅速卻不突然。
“在2011年，我就對mRNA 領域產生了濃厚的興趣，并且當時我也看到了mRNA藥物和疫苗已經在美國開始蓬勃發展，所以我十分堅信mRNA市場會有不錯的前景?！?/span>李航文博士說。
斯微生物創始人、董事長兼首席執行官 李航文博士
李航文博士畢業于M.D Anderson癌癥中心，曾任M.D Anderson癌癥中心藥理及臨床治療系助理教授，連續獲得美國國防部的項目資助和獎項?，F任同濟大學東方醫院特聘研究員、中國疫苗行業協會疫苗國際合作促進分會委員和中國疫苗協會核酸疫苗分會常任理事。
除此以外，李航文博士還有另一個身份：斯微生物的創始人、董事長兼CEO。2016年，因為對mRNA技術的看好，及希望填補當時國內mRNA技術平臺發展的空白，他放棄了包括輝瑞在內的好幾個offer，回國創立了亞洲第一家專注于mRNA創新藥物和疫苗研發的公司——斯微生物。
實際上，李航文博士早年間對mRNA技術發展的預測并不完全準確。
“雖然2010年時我就看好mRNA技術的潛力，但我沒想到在這項技術上最先取得突破的是新冠疫苗，我總以為肯定還是腫瘤?！?/span>李航文博士曾向其他媒體表示。
因此，斯微生物發展的前四年，80%的精力都在腫瘤研發上。2017年，斯微生物開始在國內做個性化腫瘤疫苗-PCV。2018年，通過研究者發起的臨床試驗，斯微生物實現了首例病人給藥。2019年，志愿受試者初步顯示出療效。
這些積累，為斯微生物2020年快速切入新冠疫苗積累了扎實的基礎和經驗，讓其成為了國內mRNA新冠疫苗研發的主力軍。
不過，隨著疫苗滲透率的持續提升，及人們對新冠疫苗需求的降低，mRNA領域的入局者都在積極探尋新的方向。斯微生物也不例外。
那么，斯微生物作為國內最早開展mRNA藥物研發生產的企業，將憑借哪些獨特優勢持續發力，又有著怎樣的規劃？佰家言團隊就相關問題對李航文博士進行了采訪。
深厚的技術積累
是拓寬mRNA技術應用的有力支撐
事實上，除上文所述，選擇成立斯微生物還有一個重要原因，那便是李航文博士在2015年時就看到mRNA藥物遞送系統的改進有了重要突破，“在2015年，沈海法博士發明的LPP納米遞送系統應用于mRNA腫瘤疫苗的初步動物實驗數據出爐，小鼠實驗成果喜人?！?/strong>李航文博士提到。
*沈海法是世界上兩種主流遞送技術之一——LPP遞送技術的研發者。2015年9月，沈海法和同事撰寫的LPP遞送系統綜述《克服藥物輸送生物障礙的納米顆粒設計原理》在頂級學術期刊
mRNA 疫苗穩定性較差，且難以穿過細胞膜，設計能夠保護 mRNA 疫苗并將其運送到靶細胞發揮作用的遞送系統對發揮mRNA疫苗藥效至關重要。
總體上，mRNA 疫苗遞送系統需要達到以下幾個要求：包埋效率高且能保護mRNA不被水解酶降解；能將疫苗遞送至靶細胞，并高效地釋放 mRNA 至細胞質進行翻譯；毒性小，不使機體產生嚴重炎癥反應或毒副作用。
而斯微生物的LPP (lipopolyplex) 納米遞送平臺可以通過帶負電的mRNA和帶正電的聚合物混合形成一種致密的核，再包裹脂質雙層形成類似于病毒顆粒樣的核-殼結構，LPP的雙層脂質體膜具有更好的包載、保護mRNA的效果，并能夠隨聚合物的降解逐步釋放mRNA分子；此外，LPP靶向樹突狀細胞效果優異，能夠更好的通過抗原遞呈激活T細胞的免疫反應，達到理想的治療效果。
圖源：斯微生物公眾號
2017年7月，經過與康奈爾大學休斯頓衛理公會醫院（Houston Methodist Hospital）協商，斯微生物正式獲得沈海法教授發明的mRNA遞送技術相關專利的全球獨家授權。
“這是國內唯一獲得國際授權的mRNA遞送系統專利，也是國際上第一個經驗證非LNP的mRNA遞送系統。該專利已經在美國，歐洲，日本及中國香港等地獲得正式授權，并在歐洲多個國家注冊生效，突破了多項專利壁壘和技術挑戰，為斯微生物研發mRNA疫苗和藥物奠定了堅實的基礎?！?/span>李航文博士表示。
除此以外，具有自主知識產權的mRNA全產業鏈CMC技術平臺，自主開發的基于AI計算技術的抗原分析、預測、序列優化平臺、mRNA合成技術平臺、完整的mRNA疫苗分析及質控技術平臺、年產億劑的mRNA疫苗的大規模生產的關鍵技術/設備的核心專利也是斯微生物拓寬mRNA技術應用的有力支撐。
*斯微生物與百度美國研究院、美國俄勒岡州立大學和美國羅切斯特大學等單位聯合，開發的名為 LinearDesign 的 AI 算法，只用 11 分鐘，就能生成編碼刺突蛋白的高穩定性 mRNA 序列。相關論文以《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》為題在 Nature 上發表，并獲得了預覽版快車道上線。
“經過8年拓荒式的探索，斯微生物已經成功搭建了mRNA藥物從AI設計、合成、制劑、質控到產業化的全鏈條技術平臺，希望基于斯微生物這個平臺，我們能持續推動mRNA領域創新疫苗及藥物研發，造福更多患者?！?/span>李航文博士說。
聚焦多個領域
持續推動mRNA領域創新疫苗及藥物研發
斯微生物在持續推動mRNA領域創新疫苗及藥物研發上的規劃，或許可以從公司近期的融資動態中窺見一二。
今年5月末，斯微生物宣布，公司正式完成數億元的Pre-D輪融資。該筆融資主要用于加快腫瘤治療疫苗及傳染病疫苗管線的開發，并持續布局人工智能算法及mRNA序列設計優化等技術。
“斯微生物將持續聚焦傳染病疫苗、腫瘤治療性疫苗以及基因治療、蛋白替代等領域。我們現有的mRNA技術已支撐多個領域產品的快速開發并取得優異的臨床前或臨床進展?！?/strong>談及該筆融資，李航文博士說道。
據悉，斯微生物自主研發的編碼新生抗原mRNA個性化腫瘤疫苗（SWP1001）已經獲得澳洲I期臨床批件，并已完成50ug劑量組爬坡入組工作，目前，該疫苗已同步在國內多家醫院開展IIT研究，斯微生物與復旦大學附屬中山醫院合作的項目是國產mRNA個性化腫瘤疫苗在全球首個肝癌術后的臨床研究。
“肝癌術后復發率高，同時缺少有效的治療方法，因此急需探索有效的術后新輔助手段，基于mRNA平臺的個性化腫瘤疫苗利用手術組織來進行測序（無需額外的穿刺來獲取組織），特異性高、安全性好，對于肝癌術后患者取得了良好的效果?！?/strong>李航文博士點評道。
除了SWP1001，斯微生物的編碼細胞因子IL-12的非復制mRNA瘤內注射劑SW0715也取得了一定進展。SW0715是由斯微生物自主開發的mRNA序列優化平臺優化，線性mRNA合成平臺合成，經納米脂質遞送LPP平臺遞送的人源細胞因子IL-12瘤內注射劑。
臨床前研究顯示，這款注射劑可有效抑制腫瘤生長，聯用PD-1單抗展現出克服單抗耐藥、抑制遠端轉移、延長荷瘤小鼠生存的潛在獲益，其臨床開發將有效彌補當前免疫治療僅在一部分患者體內應答的缺陷。
“對于晚期三陰性乳腺癌的治療，目前仍以紫杉醇等化療手段為主；而對于不可手術的局部進展胃癌，則以放化療聯合治療為主，故IL-12瘤內注射劑這一安全、有效的創新療法有望彌補市場空白，造福更多腫瘤患者?！?/strong>李航文博士表示。
此外，公司還在持續推動狂犬mRNA疫苗、帶狀皰疹mRNA疫苗、通用型mRNA流感疫苗、RSV mRNA疫苗、猴痘mRNA疫苗等疫苗研發的工作。
圖源：斯微生物官網
結 語
新冠疫情的出現給了短時間內將mRNA疫苗推向市場的可能，并以此促進整個藥物研發領域朝著mRNA治療方向的展望和規劃。同時，隨著疫情影響力的日益減弱，mRNA賽道也必將迎來新的風景。因此，采訪最后，我們問及了李航文博士對斯微生物后續發展的期望。
他表示：“希望我們能成功將多個mRNA疫苗及藥物推向市場，并取得商業化成功。為患者提供更有效的治療選擇，改善他們的健康狀況。其次，也希望日后我們能與更多合作伙伴建立更穩固合作關系，并在全球范圍內擴大我們的影響力。通過與其他生物醫藥企業、研究機構和政府合作，我們將共同推動mRNA技術的發展，并為全球公共衛生挑戰提供解決方案?！?/strong>
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