文章來源于同寫意 ，作者唐華東律師
這個結果的意義絕對不能被低估。
Arbutus公司認為，如果不是使用了其專利保護的LNP遞送平臺，Moderna不可能以創紀錄的速度將mRNA疫苗推進到大規模使用。于是2022年2月，Arbutus在美國特拉華州地區法院起訴Moderna，指控后者的mRNA新冠疫苗Spikevax侵犯其LNP多項專利并索要賠償。
2022年3月，Alnylam也加入起訴Moderna侵犯權利的陣營，同樣在美國特拉華州地區法院，起訴Moderna制造和銷售其新冠疫苗中，涉及Alnyalam公司的可生物降解陽離子脂質相關專利技術。
Moderna公司則針對Arbutus公司的專利發起無效挑戰，最新的進展則是今年4月11日，美國聯邦巡回法庭判決Arbutus的US9404127專利無效，此前該專利已經在美國專利局的PTAB程序中被全部無效。Arbutus名下的另外兩件專利US9364435和US8058069則沒有無效成功。
要搞清楚Arbutus公司是何方神圣？那就要從研究脂質納米粒-核酸藥物的開山老祖加拿大溫哥華生物化學家彼得?卡利斯（Pieter Cullis）說起。
上個世紀九十年代，加拿大溫哥華生化學家Pieter Cullis及其團隊成立了一家名為Inex Pharmaceuticals的小型生物技術公司，開發對pH敏感脂質囊泡用于遞送抗腫瘤藥物，后來嘗試將DNA或RNA包載于脂質囊泡中，希望能將遺傳物質遞送至細胞內。不幸的是，Inex公司最終夭折，但Inex公司先是將關于藥物遞送技術的資產剝離出來，成立了一家名為Protiva Biotherapeutics的公司，后來Inex公司破產前將公司所有的剩余資產都轉讓給了Tekmira公司，然后Protiva公司收購了Tekmira公司，從而完全繼承了Inex公司的衣缽。最終Protiva公司改名為Arbutus公司。LNP技術最初就是由Protiva公司也就是目前的Arbutus公司開發成功。所以，可以理解，當前LNP技術的底層專利都掌握在Arbutus公司手中。
有趣的是，Cullis本人在2005年離開了自己創立的Inex公司，與其原來的手下Thomas Madden一起聯合創立了Acuitas Therapeuticsc公司。Acuitas公司自然也掌握了一部分LNP的核心技術秘密。后來Arbutus公司的前身Protiva公司跟Acuitas公司通過一場訴訟最終達成協議，Cullis和Madden的新公司Acuitas公司獲得了Protiva公司脂質遞送技術的有限許可，可用于開發新的mRNA產品。
這里不得不提到siRNA藥物領域頭號玩家Alnylam公司，Alnylam公司在開發其RNAi藥物時，先后跟Protiva公司和Acuitas公司就LNP技術展開合作，并且成功開發了全球首款RNAi產品Onparrto，該藥物也是首個應用LNP遞送技術的核酸類藥物。從此LNP遞送技術成為后來核酸類藥物開發的第一選擇。
真正讓LNP技術走上巔峰的是，新冠疫苗開發的三巨頭，Moderna，BioNTech，Curevac，這三家公司開發mRNA疫苗采用的LNP技術分別從Arbutus公司和Acuitas公司獲得技術許可。換句話說，這三家的LNP技術均直接或者間接來自于Arbutus公司。但是即便是獲得了技術許可，Moderna和BioNTech依然沒能逃離專利糾紛的泥淖，部分原因在于他們獲得的LNP技術許可的范圍有限。根據可查到的信息，BioNTech獲得的許可限于特定癌癥和肝罕見病領域，而Moderna的LNP技術許可在經歷Arbutus和Acuitas的訴訟后僅保留在4個產品中使用。
除了前文提到的Moderna和Arbutus之間的專利訴訟，BioNTech同樣也不得不解決和Arbutus之間的專利糾紛。2023年4月4日，Arbutus和Genevant在美國新澤西地區法院起訴BioNTech和Pfizer的新冠疫苗產品侵犯5件美國專利權，要求BioNTech和Pfizer賠償因此遭受的損失，以及因故意侵權支付懲罰性賠償。
而早在2022年3月18日，為解決潛在的專利風險，BioNTech的技術合作方Acuitas在New York Southern District Court針對Arbutus和Genevant發起訴訟，要求判決BioNTech和Pfizer的新冠疫苗產品并未侵犯Arbutus的9件美國專利權，并且這9件美國專利都應當被無效?？梢哉fLNP遞送技術使得mRNA疫苗在有效應對新冠疫情中功不可沒，但是愈演愈烈的專利戰則讓該領域充滿了不確定性。
LNP技術最有名的底層核心專利主要包括：Arbutus名下的US9364435和US8058069，這兩者也是同族專利。其在中國授權的同族專利CN102119217B權利要求1如下：
1.一種核酸-脂質顆粒，包含：
(a)核酸；
(b)陽離子脂質，其占所述顆粒中存在的總脂質的50mol％-65mol％；
(c)非-陽離子脂質，其包括磷脂和膽固醇或其衍生物的混合物，其中所述磷脂占所述顆粒中存在的總脂質的3mol％-15mol％，和所述膽固醇或其衍生物占所述顆粒中存在的總脂質的30mol％-40mol％；和(d)抑制顆粒聚集的綴合脂質，其占所述顆粒中存在的總脂質的0.5mol％-2mol％。
這個權利要求看起來平平無奇，似乎只要在成分比例上做個變動就可以規避，但其實沒有那么簡單。
對于LNP技術來說，可電離的陽離子脂質是LNP顆粒的主要成分，其作用包括：1、與LNP中包封的帶負電的核酸分子相互作用，穩定化核酸分子；2、形成脂質納米粒的外殼的結構主體；3、負責與細胞膜和生物環境發生相互作用。這幾方面的作用需要達到很好的平衡，例如，陽離子脂質帶正電有利于結合穩定核酸分子，并且利于結合帶負電荷的細胞膜并內吞，但是有研究表明表面帶正電荷陽離子脂質LNP可能會破壞細胞膜，造成細胞毒性。
所以陽離子脂質體的pKa值不能太大也不能太小，需要在包封核酸分子時呈正電性，又能讓LNP在中性pH體液環境中呈電中性，在內吞進入細胞后又呈正電性，只有這樣核酸才能夠被順利遞送到細胞內釋放。陽離子脂質的分子量大小、pKa高低、疏水性大小、含量高低等都會影響最終LNP的效果，所以這么多年，這么多公司篩來篩去也沒有發現很多合適的陽離子脂質。而專利中保護的陽離子脂質的含量范圍也是經過了充分的驗證。
想通過變換陽離子脂質或者其他成分的含量規避專利保護的代價往往是產品的效果大打折扣，實際成藥性降低。這也是為什么，盡管后續其他公司也就LNP技術申請了大量的專利，但是只要還是基于LNP的技術路線就很難繞開最基礎的陽離子脂質成分專利的原因。更何況，后續研究者又圍繞LNP的各種改進布局了不計其數的專利叢林。
“學我者生，似我者死”——這是齊白石老先生對其關門弟子許麟廬所說的。
LPP（lipopolyplex）技術也是一種基于脂質的納米顆粒遞送技術，但是并沒有模仿LNP技術的原理。LPP主要成分也包括核酸、陽離子脂質/多肽、磷脂，膽固醇以及PEG（聚乙二醇）脂質等。其中陽離子脂質/多肽用于包裹核酸，包膜主要由磷脂、膽固醇以及PEG（聚乙二醇）脂質等組成。LPP跟LNP最大的不同在于，核酸首先跟一種陽離子脂質或者帶正電的其他材料（例如魚精蛋白等）結合形成穩定的內核，然后再包裹磷脂雙分子層外殼，而LNP的主流制備工藝則是將核酸溶液與脂質有機相直接混合，形成的納米顆粒中同一種陽離子脂質不僅要結合核酸，同時也是脂質外殼的主要成分，作用更是身兼數職，所以無論是化學結構和含量比例只要一調整就牽一發動全身。而LPP中不同成分的結構定位和功能定位都分工明確，在進行成分比例調整的時候所需要平衡的因素相對簡單，從而也不容易受到LNP相關專利的限制。
放眼望去，國內斯微生物是唯一一個采用LPP平臺技術開發腫瘤疫苗的公司。斯微生物mRNA疫苗的LPP平臺核心專利由其聯合創始人沈海法教授開發。盡管沈海法教授也是斯微生物的聯合創始人之一，并且目前已經全職加入斯微生物，但申請專利時，沈海法教授還在美國休斯敦衛理公會醫院，于是斯微生物不得不從衛理公會醫院獲得LPP核心專利族的全球獨占許可。目前這個核心專利族在各國的進展如下圖所示：
從專利布局上看，這件專利覆蓋了全球主要經濟體，尤其在美國，歐洲，日本已經先拿到了專利授權，同時還提出了新的分案申請，期望拿到更大的保護范圍。
以歐洲為例，EP3573656B1授權權利要求如下：
1. 一種包含治療性癌癥疫苗的組合物，所述治療性癌癥疫苗包含編碼至少第一腫瘤抗原的mRNA分子群體，其中所述群體包含在多個多聚復合物或蛋白質核粒子內，所述多聚復合物或蛋白質核粒子含有至少第一帶正電荷的聚合物或蛋白質，并且其中所述多個多聚復合物或蛋白質核粒子本身被囊封在第一生物相容性脂質雙層殼中。
從權利要求來看，保護的主要是基于LPP技術的癌癥疫苗，這也是斯微生物LPP技術平臺的核心。斯微生物在拿到歐洲專利授權后，又提出了分案，追求一個更大的保護范圍，例如歐洲的分案EP4008344A1，權利要求1如下：
1.一種組合物，所述組合物包含一種包裹在脂質雙層內的多種疏水性核心結構，其中多種疏水性核心結構包括至少一種編碼感興趣抗原的mRNA分子和至少一種帶正電荷的聚合物或蛋白質。
這個保護范圍就大了，并不限于癌癥疫苗的LPP，理論上適用于所有mRNA疫苗和mRNA的遞送場景。在歐專局網站上可以看到最新的進展，審查員已經有意向對這個權利要求進行授權，如果能夠獲得最終授權，對于斯微生物的mRNA疫苗平臺在歐洲的專利保護是一個很大的利好。
美國的情況類似，目前美國已經獲得授權的US11382964B2權利要求保護范圍沒有限定癌癥抗原，但是對于脂質雙層外殼的成分進行了限定，具體限定了EDOPC、DOPE、DSPE-PEG的比例。斯微生物同時也在母案授權后提出了分案US20220305103A1，一方面美國的分案有可能獲得更大的保護范圍，另外在美國由于這個分案的存在，意味著還有機會提出其他繼續案，會對潛在跟進者形成持續的威懾。
中國的審查狀況有些不同，眾所周知，國內對于這類案件的授權范圍的限定是比較嚴格的，所以在國內可能難以授權到歐洲或美國那么大的保護范圍，但是足以保護斯微生物的癌癥疫苗產品。斯微生物對于國內申請的策略也是與歐美略有不同，采取了延遲審查的策略，同時還提出了分案申請，這樣可以盡可能拉長審查周期，造成權利未定的狀況，嚇阻潛在跟進者。另外在美國和歐洲均獲得授權后，對于國內專利審查也有一定的參考作用，有可能爭取更大的保護范圍。
概括下來，斯微生物對于LPP平臺專利的申請布局采取的策略包括：1、首先在美日歐這些主要海外市場同時也是對于mRNA疫苗接受度最高的市場拿到專利授權，其次深耕國內，然后在其他國家逐步拿到專利授權。2、先拿到核心專利授權，然后通過分案爭取更大保護范圍。3、通過分案申請拉長審查周期，延長權利未定狀態，用不確定的權利對潛在跟進者形成持續的嚇阻。
鑒于斯微生物對于LPP平臺的持續開發具有先發優勢，必然也會布局更多專利，以求更有效的形成專利壁壘，保護LPP平臺這個核心資產。未來斯微生物是否會將LPP平臺技術進行廣泛許可以培養與LNP技術對抗的生態，還是將LPP平臺緊握手中堅守獨家壁壘？這是個有趣的問題，答案值得期待。
不得不承認的是，LNP之所以成為目前核酸藥物開發首選的遞送方式，某種程度上是因為Alnylam公司最早將LNP技術用于遞送siRNA并使得藥物成功上市。有了成功的先例，就會使得后來者爭先模仿，Moderna等疫苗公司在開發新冠疫苗時直接拿來主義，省時省力，沒想到大放異彩，成就了LNP的傳奇。但是，換個角度，這可能也是一種路徑依賴或者幸存者偏差，讓大家形成一種錯覺，以為LNP是最好的核酸藥物遞送手段。而LPP則給mRNA的藥物遞送帶來了更多的可能性。
也許是巧合，剛好在Moderna公司和默沙東公布了他們的mRNA個性化癌癥疫苗中期臨床試驗結果前的一個月，2023年3月16日，斯微生物（StemiRNA）宣布，該公司遞交的編碼細胞因子IL-12的非復制mRNA瘤內注射劑SW0715的新藥臨床試驗（IND）申請獲得中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）受理。這也是斯微生物在mRNA腫瘤治療領域，繼2022年在澳大利亞開展mRNA個性化腫瘤疫苗臨床試驗后，獲得的中國首個IND申請受理。
風起于青萍之末，浪成于微瀾之時。mRNA疫苗也許在孕育更大的突破。
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