文章來源于DeepTech深科技 ，作者路雨晴
自新冠肺炎疫情爆發以來，mRNA 疫苗技術迅速走向臺前，并獲得了巨大的成功。但其本身存在的一些問題，還未得到深入細致的研究，比如 mRNA 具有不穩定和易降解等特性，會給疫苗產品的存儲、配送以及有效性的發揮帶來負面作用。
此前已有研究表明，優化 mRNA 自身堿基（包括 A、U、C 和 G）之間的互補配對關系，能夠提高蛋白質的表達性。
不過，堿基編碼系統的變化非常復雜，會給 mRNA 的設計帶來巨大的計算挑戰。
通常情況下，一個氨基酸由一個密碼子決定，一個密碼子又由三個堿基組成，因此由幾百個氨基酸構成的蛋白質，其堿基序列的組成是非常多樣的，例如，新冠病毒刺突蛋白的候選編碼最多可達到 10 的 632 次方。
為了解決上述問題，近期，斯微（上海）生物科技股份有限公司（以下簡稱：斯微生物）、百度美國研究院、美國俄勒岡州立大學和美國羅切斯特大學等單位聯合，開發了一款名為 LinearDesign 的 AI 算法，只用 11 分鐘，就能生成編碼刺突蛋白的高穩定性 mRNA 序列。
圖丨LinearDesign 算法用于 mRNA 序列優化設計原理概述（來源：Nature）
2023 年 5 月 2 日，相關論文以《優化 mRNA 設計算法提高穩定性和免疫原性》（Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity）為題在 Nature 上發表，并獲得了預覽版快車道上線[1]。
圖丨相關論文（來源：Nature）
斯微生物創始人、董事長兼 CEO 李航文博士，前百度美國研究院杰出科學家、現俄勒岡州立大學教授兼 coderna.ai 創始人黃亮擔任論文的共同通訊作者。據了解，黃亮也是 LinearDesign 算法的主要發明人。
圖 | 斯微生物創始人、董事長兼 CEO 李航文博士（來源：資料圖）
“這是第一篇 AI 與 mRNA 序列優化結合的論文，為今后 AI 在 mRNA 領域的諸多工作奠定了良好的基礎?！崩詈轿谋硎?。
據李航文介紹，2020 年初，該公司啟動新冠病毒 mRNA 疫苗項目,與上海東方醫院及同濟大學合作開發了第一代新冠病毒 mRNA 疫苗。
也正是在那時，該公司與百度美國研究院、俄勒岡州立大學和羅切斯特大學決定開始將人工智能算法應用到新冠 mRNA 疫苗的設計中，開展了此項合作。
他們先是確定了化繁為簡的研究原則，決定拋開其他可能的影響因素，從最基本的物理原理出發，探尋 AI 和 mRNA 序列優化結合的切入點。
“我們從能量模型開始，每條 RNA 序列分子對應一個最低自由能，也就是其最穩定的結構，不同的序列對應的結構不同，最低自由能也不同，而且序列改變也意味著其密碼子偏好性的改變?！崩詈轿恼f。
然后，他們設計了一系列驗證過程。一方面，由來自百度美國研究院的張賀和張亮等研究者，根據所設定的原則設計并優化算法；另一方面，由斯微生物將獲得的疫苗優化序列，在細胞和動物實驗上進行驗證，再將數據結果反饋回百度，幫助對方改進算法。
圖丨LinearDesign 算法設計的新冠 mRNA 疫苗的體內外驗證（來源：Nature）
李航文非?？春?mRNA 這個領域。他表示該領域剛剛興起，且其作為一個藥物平臺，擁有巨大的潛力。研發出首款 mRNA 新冠疫苗的 BioNTech 公司 CEO 兼聯合創始人烏爾·薩欣（Ugur Sahin）也曾預計：“在 15 年內，三分之一的新獲批藥物將基于 mRNA 技術[2]?！?/span>
“序列優化是 mRNA 的一個根本問題，也是人類未來通過 AI 改造生命功能的一個重要途徑。所以一開始當百度提出開展合作時，我們立即就答應了。黃亮團隊主要聚焦算法，我們則專注于 mRNA 的合成和驗證等，我覺得我們之間的合作是一個非常典型的干濕結合的案例?！崩詈轿恼f。
未來，基于這項研究，該團隊希望擴大算法的應用范圍，比如，環狀 RNA 序列設計。推進該技術在疫苗領域進一步應用的同時，他們也計劃向蛋白替代、基因編輯、細胞治療等領域邁進。
除此之外，他們將在 LinearDesign 的基礎之上繼續提升，讓這個算法變得更加精準和有針對性。
“這些都只是第一步，實際上 AI 和 mRNA 還有很多可以結合的地方，比如對 mRNA 5’端和 3’端的優化、mRNA 遞送技術的優化以及 mRNA 個性化腫瘤疫苗等。我認為未來 AI 在 mRNA 領域的應用將會越來越廣泛和深入?！崩詈轿淖詈笳f。
參考資料：
1.Zhang, H., Zhang, L., Lin, A. et al. Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06127-z
2.https://www.spiegel.de/international/business/biontech-ceo-ugur-sahin-on-mrna-technology-we-have-opened-the-door-to-a-new-world-of-pharmaceuticals-a-2d732976-8796-4305-88b8-5a0fb915f553
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