2022年賣了184億美金的mRNA新冠疫苗，到頭來可能是在賠本“白打工”？

根據Insight數據庫的整理，Moderna的新冠疫苗mRNA-1273在2022年實現了184億美金的銷售額，高居該年度藥品銷售榜第五。

然而，這款mRNA疫苗關于LNP遞送技術的“專利戰”，已經打了快7年。Arbutus公司認為，如果沒有其專利的LNP遞送平臺，Moderna是不可能以創紀錄的速度將mRNA疫苗推進到大規模使用。

起初，Moderna曾在2015年通過Acuitas公司以再授權(sub-license)的方式獲得了Arbutus關于LNP技術的幾項專利許可，但Arbutus認為這樣并不合法，于是在2015年提起訴訟并最終勝訴。2018年，Arbutus終止了Acuitas的相關專利許可，限制了Moderna對Arburus的LNP技術的使用范圍，這讓Moderna的疫苗研發陷入困境。

盡管Moderna曾在2021年12月對Arbutus LNP專利的有效性發起挑戰，但Arbutus“防守成功”，且股價大漲95%。Moderna目前為止從未直接公開其產品中LNP的具體信息，但Arbutus向法院遞交了Moderna的一些公開材料來證明Moderna用到了其LNP技術，并在2022年2月正式向法院起訴，指控Moderna的mRNA疫苗侵犯其LNP多項專利并索賠。

要知道，2021年和2022年Moderna的新冠疫苗產品銷售額都超過180億美元，富瑞投行分析師表示：Arbutus勝訴將有望獲得不菲的賠償，且股價可能迎來200-300%的上漲。

而此案只是與mRNA相關專利法庭案件的冰山一角。LNP的結構、mRNA分子修飾構建了定義非常寬泛的專利壁壘，除Moderna外，目前Pfizer、BioNTech也均已卷入mRNA重要專利訴訟之中。

LNP，全名脂質納米顆粒（lipid nanoparticles），是目前發展最為成熟的遞送技術，臨床中應用也最多。技術成熟度與臨床案例數互相以“滾雪球”的形式，不斷“吸引”著新的mRNA管線，也就產生了形式各異的LNP技術使用情況。

目前需要使用LNP進行商業化的國產mRNA廠商，一部分選擇取得Arbutus的授權，但受到權限時長限制，需要不斷進行授權申請，被“卡脖子”的風險較大，且給開發壓力、產品成本、持續創新等方面均帶來消極影響。

另一部分，則選擇通過其他專利方的授權、采購境外商業化品種使用的專有組分材料等形式，然而卻需要時刻面臨企業“吃官司”和成果“打水漂”的準備。

同樣需要考慮此類風險的，是從LNP各組分的結構及其組合的研發入手，自己開發類似LNP技術的企業。但強到如Pfizer和Moderna都不能完全避開專利，國內采用此類辦法進行管線開發的企業，極可能在后續報產或臨床試驗階段面臨侵權起訴的風險。

可見，是否擁有自主的遞送技術專利，或可直接關系到企業在管線推進、市場開拓、商業轉化、持續創新、法務風險等諸多方面的工作。

近年來，賽道內企業也逐漸開始意識到自主攻克遞送技術的必要性。

且事實上，LNP遞送技術也并沒有到“無懈可擊”的地步，留給企業自主探尋更優質遞送技術的空間還很大。

傳統的LNP技術由于肝臟積聚，治療應用相對有限。并且大量的肝聚集會導致局部的超敏反應，目前已有報告稱LNP的肝聚集特性會導致免疫系統攻擊肝臟而導致肝損傷。更重要的是，LNP的結構容易在血液中大量滯留而導致免疫毒性。部分情況下，LNP 的過敏反應較為嚴重，在注射使用 LNP遞送系統的藥物之前，患者需要使用抗組胺和激素藥物控制，對于慢性病使用限制較大。

除LNP技術以外，陽離子多聚物、魚精蛋白、外泌體、脂質多聚合物(LPP)等均是目前在行業內出現的遞送技術，能夠避開LNP極高的專利壁壘。

目前，技術原理、管線驗證、臨床表現等各方面得到充分驗證，能夠與傳統LNP遞送技術媲美的是脂質多聚合物(以下簡稱：LPP)遞送技術，而該技術的全球獨家商業化權益由全球領先的mRNA平臺型企業斯微生物獨家掌握。

在幾十萬年的進化過程中，我們的機體已建立有效抗御病毒的能力。當微生物進入機體，免疫細胞能精準識別不同形狀、大小和組分的細菌和病毒。以RNA病毒為例，有單鏈、雙鏈的RNA病毒入侵時，它們激活各種受體，由此引發我們機體的內部免疫，免疫細胞進而對其識別并吞噬，或使病毒的影響降到最低。

利用人體的這一免疫特性，設計一款類病毒結構，利用其遞送mRNA，機體免疫系統就會非常容易識別該類結構的物質，并進行吞噬。一旦包含mRNA的類病毒結構被吞噬，其就會在機體內進行表達。

斯微生物的LPP就是一種以聚合物包載mRNA為內核、脂質包裹為外殼的雙層類病毒結構。LPP的主要成分包括：核酸、陽離子多聚物、可離子化脂質、輔助磷脂、膽固醇以及聚乙二醇 (PEG)脂質。

LPP的雙層納米粒和相比于傳統的LNP具有更好的包載、保護mRNA的效果，并能夠隨聚合物的降解逐步釋放mRNA分子。另一方面，LPP平臺優異的樹突狀細胞靶向性可以更好地通過抗原遞呈激活T細胞的免疫反應，從而達到理想的免疫治療效果。

裝載mRNA的LNP有較強的肝臟靶向性。相較于LNP表現出的肝臟積聚，LPP可以從材料種類設計、組分改變、顆粒性質，3個方面解決該問題。

LPP-mRNA顆粒在荷瘤小鼠體內的器官駐留情況（圖片來源：斯微生物）

首先，斯微生物的LPP在器官靶向性上具有一定的超前性。 不同于LNP靜脈給藥后主要靶向肝臟，LPP通過改變組分、顆粒大小等實現器官的靶向性，LPP可根據需求靜脈給藥后靶向肝臟、脾臟和肺臟，其中LPP的脾臟靶向性能夠達到88.4%。。

除此之外，目前大部分mRNA疫苗都選擇使用肌肉注射，大部分LPP給藥后mRNA會停留在接種部位，同時有一些隨著淋巴液進入淋巴結靶向遞送到免疫細胞。而LNP給藥后，mRNA則會進入血液循環系統，并在肝臟產生脫靶表達，從而產生一些潛在的不良反應。

基于LPP在靶向性、低毒性等方面的良好表現，斯微生物結合AI技術，也在不斷對整個遞送系統的上下游、制備過程進行優化，以提高LPP的綜合競爭力。

基于LPP的技術優勢和專利壁壘，斯微生物在傳染性、腫瘤免疫、代謝病、罕見病等領域布局了一系列研發管線。

斯微生物在研管線布局相當豐富，有對抗各類傳染病的防御性疫苗，也有治療性疫苗和治療型的一些其他mRNA藥物。

得益于LPP在全球的專利技術壁壘，斯微生物各類型管線在全球范圍內的推進工作都開展得較為順利。

3月16日，由斯微生物自主研發的mRNA腫瘤藥物SW0715的IND申報獲CDE受理，SW0715是國內首個編碼細胞因子IL-12的非復制mRNA瘤內注射藥物。此前，公司的新冠病毒疫苗已經完成III期臨床并獲老撾EUA，新冠二價疫苗也已遞交IND申請，同時自研的狂犬病疫苗、帶狀皰疹疫苗、流感疫苗、RSV疫苗等傳染病mRNA疫苗也均已推進到了IND-enabling階段，個性化腫瘤治療性疫苗正在澳洲進行I期臨床試驗。

作為頭部mRNA藥物平臺型企業，斯微生物除開發自有管線外，還在上海浦東新區張江高科技園區和奉賢區東方美谷產業園建立了近5萬平的mRNA疫苗生產基地，滿足質粒、原液和制劑的生產條件，率先打通了mRNA疫苗規?；a工藝，利用擁有自主知識產權的原液生產和制劑生產技術，突破了mRNA新冠疫苗的產業化瓶頸。該基地具備4億劑次年生產能力，是目前亞洲最大、國際一流的mRNA疫苗生產基地之一。

從LPP優質技術的專利壁壘，到多形態藥物管線的全球推進，以及大規模生產基地的搭建運營，可以看到斯微生物已經在“技術驅動的持續創新能力”、“產能驅動的產品成本掌控”和“專利驅動的市場開拓優勢”等產業上、中、下游的多個方面占據了先機。

據PubMed的評估數據，2035年mRNA藥物市場總體規?？梢赃_到230億美元，其中非新冠用途的預防性疫苗年銷售額或可達70-100億美元，mRNA腫瘤治療疫苗可達70-100億美元，mRNA治療藥物可達40-50億美元。

如果能夠在沒有“專利受限”這類后顧之憂的情況下參與到全球市場競爭中，“良性循環”將可能發生在商業收益、資源鏈接、產品價值、可持續發展等各個方面。

隨著生物技術的持續發展，mRNA藥物不但可以制備疫苗(預防性疫苗、腫瘤疫苗等)，在基因編輯、蛋白替代治療、抗體療法以及細胞因子治療等更多創新型療法中的應用也表現優異，這也意味著更大的市場在等待新mRNA藥物的出現。

盡管國內的mRNA行業還處在發展初期，但國內也已經有諸如斯微生物等不同規模的創新型mRNA藥物研發企業在研究開發自有遞送技術，以確保企業自身在產品拓展和市場開拓方面掌握更多的主動權。

這表明越來越多的企業意識到解決專利問題才能真正讓企業自身具備持續的創新能力，才能推動行業向多元化、本質創新化發展，讓mRNA這一“初期賽道”內有更多的火花碰撞出來。

“跑的快不快”自然重要，但對于企業來說，“跑得遠不遠”更是關鍵。