綜述
納米遞送系統(Nano Drug Delivery，nano-DDS) 是一種藥物遞送策略，是一種基于納米顆粒，可用于遞送局部、口服、靜脈內或肺部給藥的藥物。目前，脂質納米顆粒（lipid nanoparticles, LNP）遞送系統最為成熟，新冠mRNA疫苗選擇了該系統進行遞送。相對應的，LPP(Lipopolyplex，脂質多聚復合物)是我國斯微生物擁有自主知識產權的遞送技術，能夠避開LNP極高的專利壁壘。
1、LPP的作用機理
LPP納米遞送平臺是一種以聚合物包載mRNA為內核、磷脂包裹為外殼的雙層結構。LPP的雙層納米粒和相比于傳統的LNP具有更好的包載、保護mRNA的效果，并能夠隨聚合物的降解逐步釋放mRNA分子。LPP平臺優異的樹突狀細胞靶向性可以更好地通過抗原遞呈激活T細胞的免疫反應，從而達到理想的免疫治療效果。
LPP的組合主要有6個部分，核酸、陽離子脂質、磷脂，多肽、膽固醇以及PEG(聚乙二醇)脂質。其中陽離子脂質用于包裹核酸，磷脂和外部連接的PEG可提高LPP穩定性。膽固醇的含量能夠影響轉染效率，多肽用于結合核酸以及結合細胞表面受體。
從圖1可以看到,LPP的結構跟病毒相近,我們利用其遞送mRNA,機體免疫系統就會非常容易識別它們,并進行吞噬。一旦mRNA顆粒被吞噬后,它就會在機體內表達，mRNA分子翻譯抗原蛋白,免疫細胞呈遞相應抗原蛋白,以產生免疫反應。
圖1:攜帶mRNA的LPP示意圖
資料來源：資料來源，《mRNA遞送平臺&藥物研發》
LPP的激活免疫系統的通路：
如圖2所示，LPP/OVA mRNA 會刺激樹突狀細胞（DC 2.4）分泌IFN-β或者分泌TNF-α（橘黃色）。對照中，LPP/OVA mRNA+ODN2095 則不大量分泌IFN-β和TNF-α，ODN2095是一種TLR7, TLR8的抑制劑，因此， LPP mRNA分子是通過激活Toll-like receptor 7/8 通路發揮作用。
圖2：攜帶mRNA的LPP激活的細胞因子
資料來源，《mRNA遞送平臺&藥物研發》
如圖3可見，CD8α陽性DC（樹突狀細胞）展現出更高的聚集性，因此LPP-mRNA疫苗顆?？梢杂行У乇籆D8α陽性的DC細胞給吞噬。CD8蛋白是細胞毒性 T 細胞群的標志物，可與MHCI相互作用，這樣的親和力可以將抗原傳遞給毒性T細胞（CTL），從而高效的產生特異性免疫反應，并且它們是白細胞介素12（IL-12）的主要生產者并刺激炎癥反應。
圖3、4：特定的DC細胞對于LPP-mRNA在淋巴結的聚集性
資料來源，《mRNA遞送平臺&藥物研發》
2、LPP的器官靶向性
裝載mRNA疫苗的納米脂質體有較強的嗜肝性，雖然脂質納米顆粒（LNP）是目前臨床中應用最多的mRNA遞送系統，但是這種傳統的LNP由于肝臟積聚，治療應用有限。
并且大量的肝聚集會導致局部的超敏反應，已有報告稱LNP的肝聚集特性會導致免疫系統攻擊肝臟而導致肝損傷。
且LNP的結構容易在血液中大量滯留而導致免疫毒性。部分情況下，LNP 的過敏反應較為嚴重，在注射使用 LNP遞送系統的藥物之前，患者需要使用抗組胺和激素藥物控制，對于慢性病使用限制較大。相比之下，LPP可以通過改變組分大小以及（多肽）種類等實現器官的靶向性。LPP可以通過改變注射方式改變滯留部位，并不會有明顯的肝駐留。
圖5、6：LPP-mRNA顆粒器官駐留
資料來源，《mRNA遞送平臺&藥物研發》
LPP和LNP器官靶向性對比：
目前LNP-SORT的研究已經初步證明，LNP可以通過增加額外的SORT分子來獲得器官靶向性，在傳統 LNP 中添加補充成分（稱為 SORT 分子）系統地改變體內遞送概況，并介導組織特異性遞送作為 SORT 分子。這種方法成功地重定向了脂質納米粒子。
因此，斯微生物在初期設計的多肽部分使得LPP在器官靶向性上具有一定的超前性。對比通路2，Spleen SORT，在高濃度18PA的情況下，LNP的肝靶向減弱，脾臟、肺臟的LNP豐度到達60%。相較于LPP的脾臟單靶向性88.4%，缺乏了靶向精度以及豐度。
目前來看LPP在器官靶向性上具有一定的優勢。除此自外，LPP可以通過改變組分大小等實現器官的靶向性。而且大部分LNP-mRNA與LPP-mRNA都選擇使用肌肉注射，不同的是大部分LPP會停留在接種部位，同時有一些隨著淋巴液去淋巴結。如果LPP-mRNA使用皮下注射給藥，這些LPP-mRNA就能夠到達淋巴結。
圖7：LNP-SORT 可改變器官靶向性 LNP的靶向性
資料來源，Nature nanotechnology
3、LPP和LNP專利限制對比小結
LNP遞送系統的核心壁壘是材料的專利。Arbutus公司是國際LNP領域的龍頭公司，廣泛且深入地覆蓋了陽離子脂質及PEG脂質方面的大量專利，包括眾多的化合物結構專利、LNP組合物及其配比專利和應用專利，mRNA疫苗三巨頭都曾向Arbutus尋求LNP的專利授權。
同時由于Arbutus專利覆蓋的完整性，Moderna曾向美國專利商標局申請無效化Arbutus的部分專利。但對于US8058069號美國專利，Moderna最終整體敗訴，由此可以看出LNP專利對mRNA公司的重要性。因此，mRNA和mRNA-LNP組合物，在2029年專利到期之前，其保護難以撼動。
資料來源，公開信息
目前需要使用LNP進行商業化的國產mRNA廠商，既可以選擇取得Arbutus或其他專利方的授權、采購境外商業化品種使用的專有組分材料，也可以從LNP各組分的結構及其組合的研發入手，打造自主專利壁壘，獲得更強的主動權。但是目前，多數國內LNP由于專利問題，難以進軍海外。
與此不同的是，斯微生物成功地獲得LPP遞送平臺的全球獨家商業化權限，該技術是與LNP并駕齊驅的mRNA主要遞送平臺。2017年7月，經過與康奈爾大學休斯頓衛理公會醫院（Houston Methodist Hospital）協商，斯微生物正式獲得沈海法教授發明的mRNA遞送技術相關專利的全球獨家授權。
4、總結
表1：LNP與LPP的優缺點以及結構對比
資料來源，華醫研究院
斯微生物的LPP相較于傳統LNP，其結構中的多肽允許LPP產生特殊的器官靶向性。并且運輸以及儲存條件相對于LNP擁有著較大優勢。然而，不可否定的是，在新冠疫情中，Pfizer與Moderna的mRNA疫苗與LNP運送載體已經擁有大量的臨床數據以及相對成熟的制備工藝，并且其有效性亦不容置疑。
相比之下，以斯微生物的LPP為平臺的藥物研發尚未完成，難以預測其效果。同時，LPP的六結構組成成分以及其雙層結構在遞送方面可能導致顯著毒性和低轉染效率。
目前來看，脂質納米遞送載體依舊是市場的主流。相比于無機納米載體，有機納米載體，等其他納米載體，其優秀的核酸包封率以及轉染有效性讓眾多mRNA研發廠商趨之若鶩。
并且隨著大量資本的投入，脂質納米遞送載體的技術也發展迅速，相信以LNP為首的脂質納米遞送載體會為未來的mRNA治療手段打下堅實的基礎。
總而言之，LNP作為mRNA疫苗的主要載體，目前其地位難以撼動。LNP的專利未到期之前，其專利，材料壁壘必然成為眾多醫藥企業的難以突破的一道防線。
但隨著核酸藥物的高速發展，越來越多的醫藥企業會關注以及研發納米遞送載體，屆時也會有更多類型的納米遞送系統會被投入臨床實驗與應用。因此，相信LPP等一眾新型納米遞送平臺也會在未來被廣為關注，但它們是否能經得住時間以及大量臨床實驗的考驗還有待觀察。
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